Epilepsia, la "enfermedad sagrada"

DIALOGO CON MARCELO KAUFFMAN, MEDICO NEUROLOGO, DOCTOR EN MEDICINA, INVESTIGADOR DEL CONICET

El calor del verano afiebra al Jinete Hipotético casi hasta el desmayo, pero por suerte no ha experimentado ningún ataque convulsivo. Con un poco de impresión, el Jinete se entrega una vez más al rastreo de las enfermedades congénitas, particularmente, la epilepsia.

–La epilepsia es buena para el verano. Y eso es lo que hace usted, ¿no es cierto?

–Bueno, mi proyecto de investigación es la búsqueda de factores genéticos en una forma especial de epilepsia.
–A ver... quiero decirle que la epilepsia me impresiona. Por más que me haga acordar a Dostoievsky. –Bueno, no se ponga así. La epilepsia no es otra cosa que la repetición en el tiempo de ataques convulsivos, y hay distintas causas que pueden provocarla. Una de ellas es la genética: aproximadamente un 50 por ciento de las epilepsias tienen factores genéticos involucrados.
–¿Y eso se sabe o se supone? –La mayoría de las enfermedades que circulan en la sociedad tienen factores genéticos de predisposición y algunos de ellos comienzan a ser identificados.


–El Huntington, por ejemplo, sí... –Es que el Huntington es una enfermedad monogénica: lo que hay es un gen alterado. Allí es causa necesaria y suficiente para provocar la enfermedad. Distintos son los factores genéticos de predisposición, en que éstos no son ni necesarios ni suficientes. Es decir: pueden estar y que la enfermedad no se manifieste o no estar y que la enfermedad se manifieste. Actúan como factores de riesgo. Acá hay que hacer una disquisición que es importante. Todos estos factores de riesgo tienen valor como objetos de estudio para proyectos de investigación, no deben ser utilizados por las empresas con fines de discriminación. Hay recomendaciones al respecto y legislación.
–Lo cual no quiere decir que se cumpla. –No. En la epilepsia es interesante el rol de los factores genéticos, porque de alguna manera encierra un estigma en sí misma. Hay un estigma social, que viene desde la antigüedad. Se le llamaba “enfermedad sagrada”. Hipócrates llegó a decir que no le parecía tan sagrada como otras enfermedades, pero sí creía que había una susceptibilidad en la transmisión de la patología. Es interesante porque un uso erróneo de esta predisposición a la recurrencia en la familia fue utilizada para tomar muchas medidas de discriminación, sobre todo en el siglo XIX y la primera mitad del XX. A los pacientes no se les dejaba reproducirse, se les prohibía el matrimonio, se los aislaba. Todo eso partía de observaciones que si bien podían ser correctas empíricamente, eran erróneas en la interpretación. Se asumía que cualquier desorden del sistema nervioso central, tan disímil como podía ser el alcoholismo, una convulsión o un trastorno conductual, era un rasgo a ser heredado. Se buscaba entonces algún antecedente en la familia para determinar de dónde venía el trastorno.
–No es muy estimulante, pero bueno, pasemos a los factores hereditarios. –Las epilepsias son de distintos tipos, y en cuanto a la herencia podemos pensar en tres tipos fundamentales. Las monogénicas son raras: varias generaciones de miembros de la familia repiten la misma forma de epilepsia con las mismas características, en las cuales hay genes causantes identificados, y corresponden al modelo de las enfermedades monogénicas como la del Huntington. Luego podemos tener un grupo intermedio de epilepsias oligogénicas, en las cuales unos pocos factores genéticos están involucrados en el desarrollo de la patología. Estas son relativamente más comunes y tienen un riesgo de recurrencia de 5 a 10 por ciento en los familiares de primer grado. Esta forma de epilepsia, así como las epilepsias generalizadas, tienen un excelente pronóstico, muy buena respuesta al tratamiento, no provocan deterioro de las capacidades intelectuales del paciente y no le impiden desarrollar una actividad normal. Y luego tenemos el gran grupo de las epilepsias comunes, en el cual los factores genéticos tienen sólo un rol de modulación del riesgo. Precisamente mi línea de trabajo durante el doctorado fue identificar algunos de estos factores genéticos candidatos a estar involucrados en una forma común de epilepsia: la epilepsia del lóbulo temporal con esclerosis del hipocampo. Por otro lado, estos pacientes (en un 20 o 30 por ciento) no tienen una tan buena respuesta al tratamiento farmacológico. En el caso que estudié yo, esa tasa puede elevarse hasta un 60 o 70 por ciento.
–¿Y qué pasa con esos pacientes? –Muchos de ellos pueden llegar a beneficiarse con un tratamiento quirúrgico. El punto es: ante un síndrome que es homogéneo desde su presentación clínica uno podría preguntarse si hay algún grado de susceptibilidad no ya a tener el trastorno sino a responder o no al tratamiento farmacológico. Esa ha sido la parte final de mi tesis doctoral y es mi línea de investigación en la actualidad: la búsqueda de factores genéticos predictores de la respuesta al tratamiento farmacológico en este síndrome de epilepsia. Uno de los hallazgos interesantes fueron las variantes en el gen que metaboliza la serotonina a nivel de la sinapsis neuronal. Es el gen que codifica para el transportador que es el encargado de regular los niveles de serotonina en la sinapsis, es decir, en el espacio que hay entre dos neuronas.
–Lo saco un poco de tema: ¿qué hay entre las neuronas? Algo tiene que haber. –Hay un espacio sináptico que está formado por un líquido extracelular con iones de calcio, potasio, sodio, cloro, magnesio, proteínas: es una sopa de oligoelementos y proteínas que actúan como elementos de comunicación entre una neurona y otra. Por otro lado las neuronas se unen eléctricamente entre sí sin la necesidad de todos estos intermediarios.
–Volvamos a la serotonina. –Es uno de los neurotransmisores, cuyos niveles están regulados por un transportador que limita la acción de la serotonina en su unión a los receptores con los que va a mediar la acción.
–¿Qué efectos produce la serotonina? –Son múltiples y dependen de la neurona sobre la que estén actuando. En definitiva es un mensajero: no produce los efectos por sí mismo sino por su unión a un receptor y el desencadenamiento de una cascada de señales. Uno de los efectos más importantes es la regulación del estado de ánimo. De hecho una de las drogas que actúa sobre los recaptadores de serotonina son los antidepresivos: aumentan la serotonina porque inhiben la acción del recaptador. Hubo algunos estudios en los últimos años que demostraron que la administración de estos antidepresivos tenía efectos anticonvulsionantes, tanto en modelos animales como en un pequeño estudio clínico en humanos. La administración de ciertas sustancias para la depresión tenía también efectos anticonvulsionantes. Igual hay que hacer una salvedad: la administración de ploxetina a altas dosis puede tener efectos convulsivos. Siempre hablamos de un equilibrio. El gen que codifica para este recaptador tiene variación en su secuencia. Algunas de las variantes de esta secuencia cambian los niveles de expresión de este gen y, por lo tanto, la síntesis de la proteína que va a dar lugar a este recaptador. Es decir: hay variantes que se traducen en una mayor síntesis del recaptador y otras en una menor síntesis del recaptador. Si hay una mayor síntesis del recaptador, uno asumiría que habría un menor nivel de serotonina en la sinapsis; si hay una menor síntesis de ese recaptador, al revés.
–¿Y qué es lo que hace que haya más o menos síntesis del recaptador? –Hay distintos mecanismos que regulan esto. Uno de estos mecanismos, como le decía, es la variación en la secuencia. Esta variación está representada en la población en general: a lo mejor usted tiene variantes de mayor síntesis de este recaptador, y yo de menor síntesis, o ambos de mayor. Todos tenemos la variación que nos va a permitir expresar más o menos este recaptador de serotonina. Estas variantes, en cierta manera, tienen un mecanismo parecido al fármaco antidepresivo que mencionábamos antes. Uno podría suponer, entonces, que la dificultad de respuesta al tratamiento farmacológico tiene que ver con una desregulación en los niveles de serotonina. En uno de los trabajos, lo que buscamos fue investigar en una población que respondía y otra que no respondía al tratamiento farmacológico, qué variantes tenían en ese gen que codifica el recaptador de serotonina. Y encontramos que los pacientes que no respondían al tratamiento farmacológico tenían una mayor representación de la variación que se asocia a mayores niveles de recaptador y, en consecuencia, menores niveles de serotonina. En definitiva: encontramos una variante genética que permitía predecir un mayor riesgo de no respuesta a un tratamiento farmacológico. Es un primer paso realmente muy importante. Los estudios que están en de-sarrollo ahora tienen que ver con el uso que esto puede tener en la clínica, para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Sólo un avance en el conocimiento cierto de los mecanismos involucrados en las enfermedades que fueron acompañadas por estigma van a permitir superar este estigma. Mi trabajo tiene ese objetivo: lograr desestigmatizar un poco la epilepsia.
* El doctor Marcelo Kauffman atiende pacientes en el Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Mejía, cuya dirección web de consulta es ceundepi.org.ar.

Imagen: Guadalupe Lombardo