miércoles, 13 de marzo de 2013

Los caminos de la toxoplasmosis

DIALOGO CON SERGIO ANGEL, DOCTOR EN BIOLOGIA, PROFESOR DE LA UNSAM

El parásito Toxoplasma gondii se transmite a través de los alimentos mal cocidos, y en muchos casos son los gatos quienes lo liberan al ambiente. Es especialmente peligroso para las mujeres embarazadas, que corren el riesgo de transmitírselo al bebé.




–¿Qué investiga?
–Nuestro grupo trabaja en biología molecular y celular de un parásito, Toxoplasma gondii, que es un parásito que se asocia con las embarazadas y con los pacientes con HIV. Es un parásito que cuando se transmite al feto el bebé nace con toxoplasmosis con expresión congénita y puede tener serios problemas: retraso mental, hidrocefalia, problemas neurológicos severos. Y en los pacientes con HIV, cuando se produce la reactivación, lo que sucede es que se producen encefalitis bastante graves que muchas veces llevan a la muerte. La toxoplasmosis es una enfermedad que se controla en todas las mujeres embarazadas, con el fin de saber si el feto puede haber sido infectado o no.
–¿Y qué hacen con ese parásito? –El parásito se transmite principalmente a través de los alimentos, por las carnes mal cocidas, o el que liberan los gatos en el ambiente y puede estar contaminando las aguas y las verduras. Cuando entra en el organismo, empieza a replicarse muy rápidamente, invade todos los órganos. Pasa de una fase activa a una fase latente; cuando se produce la reactivación (tanto en el niño recién nacido como en el paciente con sida) lo que sucede es que esa reactivación es la que produce los síntomas. Si no, el parásito permanece inactivo. En Argentina el 50 por ciento de la gente está infectada con toxoplasmosis; hay países de Europa en los que el 80 por ciento de la gente está infectada. Eso sucede porque es una infección asintomática: nadie lo diagnostica porque nadie se entera de que la tiene. Aunque ahora ya se está viendo que hay ciertos síntomas. Entonces en las mujeres embarazadas, que sí tienen un riesgo muy concreto (el de pasárselo al feto, lo cual puede producir problemas) lo que se hace es un diagnóstico. Yo lo que estudio en mi laboratorio es cómo se regula a nivel genético; cuando pasa de un estadio activo a un estadio crónico, y lo mismo cuando recrudece de uno crónico a uno activo, lo que ocurre es que hay algunos genes que se apagan y otros que se encienden. Nosotros trabajamos sobre cómo es que se regula ese cambio de estadios, cómo es que pasa de uno a otro.
–¿Cómo lo hacen? –Primero lo que hay que decir es que no somos los únicos que lo estamos estudiando: esto tiene gran desarrollo en Estados Unidos, Alemania, Francia, donde se utilizan recursos tecnológicos muy novedosos. Nosotros vamos por otro camino. Hay toda una vía del choque térmico, relacionado con el estrés: cuando reciben estrés, las células reaccionan molecularmente, cambian su expresión de genes, cambian su fisiología, incluso si el estrés es muy grande pueden pasar a matarse a sí mismas. Los parásitos en general no hacen eso: cuando están sometidos a alto estrés, cambian de estadio. Una de las vías que estudiamos nosotros es cómo funciona el estrés en los parásitos, y la otra es a nivel genético, cómo se regulan los genes propiamente dichos. Digamos que los genes tienen dos formas de regularse: hay unas proteínas que se pegan donde hay un gen y dicen “acá vamos a tener actividad” y empiezan a expresar esos genes, pero para que eso ocurra el genoma muchas veces hace lo que se llama “decoración”: hay proteínas que se asocian al ADN que de por sí no hacen nada, pero cuando empiezan a pegar cosas, como ornamentaciones, generan un código, una especie de código de barras, entonces hay proteínas que lo reconocen y a partir de ahí empiezan a activar algunos genes y apagar otros. Esos mecanismos se llaman “epigenéticos”.
–¿Qué son esos mecanismos? –El ADN es una hebra muy larga que necesita condensarse, achicarse. Imagínese que tiene una soga de 100 metros y tiene que ponerla en su bolsillo; para hacerlo, lo que uno hace es enrollarla. El genoma hace lo mismo: la tira de ADN es mucho más larga que una célula. Para condensarse, necesita unas proteínas que se llaman histonas. En los últimos años se ha visto que esto no es sólo un problema estructural, sino que se ha descubierto hace unos años que estas histonas tienen otro objetivo fundamental: descubrir qué lugares van a ser activos y cuáles van a ser inactivos. Los mecanismos epigenéticos se llaman así porque no están relacionados con el gen en sí, sino que consisten en una regulación de los genes “por afuera”. Estas histonas pueden regular esa actividad, pero para eso necesitan que se le peguen cosas distintas. Una vez que la proteína se traduce, se le pueden pegar cosas varias (como fosforilaciones, acetilaciones, metilaciones). Todo eso es lo que se llama “decorar” a la proteína. Cada una de las histonas recibe una modificación distinta, de modo que cada lugar va a tener una especie de código de barras; entonces es ahí donde las otras proteínas que van a ser la activación de los genes empiezan a funcionar. Como ése es un mecanismo importante en los parásitos que tienen poca variabilidad de proteínas, entonces los mecanismos epigenéticos son importantes. Lo que estudiamos, entonces, son esos dos centros para ver cómo se regula eso.
–¿Y qué ven? –Hemos visto con respecto a la parte de estrés que hay algunas drogas que cuando las agregamos a los parásitos los bloquea y lo que tiene de bueno es que estas drogas se utilizan también para terapia en humanos, en cáncer. Los tumores son células que están permanentemente activas, entonces las drogas contra esta proteína pueden bloquear una célula tumoral. Nuestra idea es que esto también ocurre con el parásito: la droga bloquea la infección. Tenemos una patente para la droga con la Universidad de Vermont. Hemos ganado un conocimiento importante en ese aspecto.
–¿Y con respecto a la epigenética? –Bueno, los parásitos tienen variables interesantes que otros organismos no tienen. En este caso, estamos en colaboración con un grupo de Estados Unidos que trata de ver la marca epigenética de todo el genoma del Toxoplasma gondii para saber bien cuáles son los genes que se activan, cuándo se activan, cómo...
–¿La epigénesis está manejada por las histonas? –Por las histonas y por sus modificaciones postraduccionales. Hay otras marcas que son directamente el ADN, pero el toxoplasma no tiene esas marcas, sino que directamente tiene la marcación de las histonas. Ahí encontramos variantes, y esas variantes son útiles. Cuando uno ve al parásito y ve estos temas, siempre se puede ver que pasan cosas parecidas a una célula tumoral. Una célula tumoral se replica muy rápidamente, al igual que el parásito. Cuando se replica, produce daños en su propio ADN, que los mecanismos de reparación arreglan. Uno ve que estas histonas sirven para la reparación, ve que el parásito repara rápidamente su daño, regula sus genes... Lo que nosotros buscamos es encontrar cuáles son las marcas epigenéticas más importantes y cuáles son las enzimas remodeladoras que imponen esas marcas y así poder diseñar drogas específicas para cortar lo mismo que se corta en tumores pero en el parásito. Con todo el trabajo que uno gana por la experiencia en el área del cáncer, podemos avanzar para solucionar problemas que genera nuestro parásito.
–¿Avanzaron mucho? –Con lo de la epigenética estamos avanzando, pero todavía no llegamos a ninguna conclusión. Lo que quería decir es que la terapia para toxoplasma existe para su forma activa, pero son drogas que tienen efectos secundarios. Lo que no existe son drogas para su fase crónica, que hasta ahora se creía que era completamente asintomática. Pero ahora se lo está asociando con la esquizofrenia, con algunos tumores cerebrales, con síndromes de hiperactividad. En animales, incluso, se lo ha relacionado con un cambio de comportamiento en los ratones: pierde capacidad de detectar bien los olores y, por ejemplo, reconoce como atracción sexual a la orina del gato. O sea que aún en su forma crónica el parásito puede tener consecuencias sintomáticas y por eso es interesante poder encontrar una droga para combatirlo.