Proteinas en la computadora

DIALOGO CON ADRIAN TURJANSKI, DOCTOR EN QUIMICA

Imagen: Pablo Piovano

La bioinformática se encarga de simular estructuras moleculares por computadora y, por ejemplo, testear futuros medicamentos o buscar la estructura y funcionamiento de proteínas complejas.

–Usted es químico. 

–Sí, y trabajo en el departamento de química inorgánica de la FCEN. Yo empecé mi trabajo como estudiante simulando moléculas con computadoras. En un principio, cuando poca gente hacía simulación, trabajaba con moléculas chiquitas; después me fui moviendo hacia sistemas biológicos (proteínas, moléculas más grandes) y, después del doctorado y el posdoctorado, estoy trabajando con lo que se conoce como bioinformática.

–Que es...
–No tiene una definición única, pero hoy en día se aplica a todas las técnicas que involucran el uso de computadoras para analizar cuestiones de interés biológico, sobre todo basadas en la parte molecular, en la evolución...
–¿Y cuál es la pregunta que está analizando ahora?
–Lo que a nosotros nos interesa es entender cómo funcionan las proteínas. Para eso, usamos las herramientas de la computadora. Así como uno puede hacer un experimento y tratar de entender qué cosas cambian, nosotros a través de la computadora podemos entender la estructura, los cambios en secuencia, la evolución, cómo cambia por mutaciones, cómo interactúa con drogas...
–Bueno, ¿y cómo funcionan las proteínas?
–Eso es algo extremadamente complejo. En un primer momento, la gente que se acercó a estudiar las proteínas empezó a hacerlo como si fueran cajas cerradas: son cosas que producen una actividad, catalizan una acción... Después, con la aparición de la cristalografía, se empezó a entender que las proteínas tenían estructura y que muchas de esas proteínas, para hacer su función requerían plegarse en estructuras muy complejas, tridimensionales. Son esas que empezaron a aparecer en determinado momento y que merecieron algún que otro Premio Nobel. Así como la estructura del ADN significó una revolución, la de las proteínas también. Lo que es interesante es que cuando alguien cristaliza una proteína la sube a una base de datos con sus coordenadas tridimensionales. También se cristalizan las proteínas con drogas; o se cristalizan en diferentes estados. A nosotros nos interesan, en particular, las proteínas involucradas en la señalización celular.
–Cuente qué es la señalización celular.
–La señalización celular se da cuando un receptor en una membrana recibe una señal externa. Ese receptor, por ejemplo, se fosforila, se le pega un fosfato y se produce un cambio químico. Ese receptor, se activa cuando recibe señales de afuera; y se torna capaz de activar otras proteínas.
–A ver...
–Se pega la señal que viene de otra célula y eso hace que la proteína, por ejemplo, cambie su estructura y ahora se une a otra a la que antes no podía unirse. Y así se arma una cascada de señales que terminan haciendo que la célula prolifere. Toda esa cascada es importantísima para entender muchas enfermedades, la más importante de las cuales es el cáncer. El asunto es que uno se empieza a dar cuenta de que las proteínas no tienen una única estructura, sino que tienen varias. Son plásticas, pueden cambiar su conformación. Nosotros con la computadora lo que podemos hacer es ver, de aquellas que no están resueltas o no se tiene toda la información, usar la información existente para predecir la estructura, para entender cómo es plásticamente; podemos hacer una simulación en la computadora de una proteína que no estaba fosforilada fosforilándola y ver cómo funciona; podemos al mismo tiempo diseñar drogas: si entendemos cómo interactúan, podemos tomar drogas de una base de datos y entender cuáles serían capaces de interactuar como nosotros queremos que interactúen (por ejemplo, frenando la cascada de señales y, así, frenando la proliferación celular). Eso que se puede hacer en el laboratorio, nosotros lo podemos hacer en la computadora, aunque después necesita, obviamente, una validación experimental, pero reduce los tiempos...
–¿Cuál es la relación entre el modelo computacional y la realidad? ¿Por qué algo que ocurre en el modelo se espera que ocurra en la realidad?
–Bueno, eso no es difícil. Un físico, con las leyes de Newton, puede predecir perfectamente la trayectoria de una pelota de fútbol. Si uno usa la mecánica cuántica, puede entender cómo funcionan las moléculas.
–¿Y cómo se usa?
–Uno puede aplicar esos conocimientos que provee la simulación computacional para, por ejemplo, diseñar alguna droga específica. Hoy en día, de hecho, es muy normal que las drogas pasen por una simulación computacional en la cual se testea y se analiza. Lo que se ve es que hay una buena analogía entre el modelo y la realidad. Por ejemplo: hay un grupo que está diseñando un inhibidor para una quinasa, que es...
–No importa. Cuénteme.
–Se trata de una droga inhibidora conocida, pero quería adaptarse a una quinasa en particular. Ahí entramos nosotros, hacemos un modelo computacional y determinamos que, por ejemplo, si se pone un átomo en determinado lugar va a tener peor afinidad, pero que si lo pone en otro lado va a mejorar. Esto pasó en serio: al principio, el director del grupo ese no me creyó; cuando la droga que había diseñado no le funcionaba, probó con lo que le aconsejábamos. Y funcionó. No quiere decir que no pueda lograrse el mismo resultado por vía experimental, pero modelar por computadora es indiscutiblemente mucho más económico.
–Eso es la bioinformática...
–Una parte, aquella en la que yo me especializo, que es la bioinformática estructural. Pero también trabajamos en áreas más conocidas, como en la decodificación del genoma humano: poder, a partir de un montón de letras que salen de un secuenciador, construir el mapa del genoma. Todo eso, que a mí me permite hoy en día tener en una semana un montón de información sobre la proteína, o el gen, o lo que esté estudiando, es la bioinformática más clásica, que consiste en analizar y comparar letras.
–Letras...
–Claro. El ADN está compuesto por cuatro letras (nucleótidos): un gen es un conjunto de un largo determinado de esas cuatro letras en algún orden característico. Esa secuencia nos da muchísima información, y es a partir de ella que se forman las proteínas. Eso, para los informáticos, fue muy fácil, porque por un rato se olvidaron de la complejidad de la biología, pensaron en la secuencia y el razonamiento que hicieron fue el siguiente: yo tengo la misma secuencia en dos lugares, se espera que hagan lo mismo. Lo primero que hago, entonces, es comparar secuencia contra secuencia. Pero, ¿cómo la comparo? Entonces desarrollaron algoritmos que en la computadora pueden decir qué tan similares son. Si dos cadenas son muy similares, entonces sería esperable que pueda transferir función. Si puedo transferir función, quiere decir que puedo secuenciar con herramientas bioinformáticas, ensamblar y armar un genoma; de ese genoma se calculan cuáles son los genes que se van a expresar; ahora agarro esos genes y los comparo con lo que se conoce de bases de datos, y si es parecido transfiero función.
–¿Qué quiere decir que transfiere función?
–Yo tengo una secuencia de letras que no sé qué hace, pero hay otra secuencia de letras idéntica o muy parecida que alguien ya analizó en otro organismo. Entonces digo que si uno es capaz de una cosa, el otro también lo es. Y no hago ningún experimento para comprobarlo. Eso tiene un error asociado obviamente, pero es tal la magnitud de secuencias que se producen que no alcanzan los investigadores del mundo para ponerse a investigar experimentalmente qué hace cada una de las secuencias. Entonces, al no quedar otra, lo que se hace es transferir la función a partir de comparar qué tan similares son...
–Hay un problema, que es que la pantalla no es la realidad. Yo puedo simular la trayectoria de una piedra, pero hay un nivel de complejidad que me parece que la pantalla no alcanza.
–En general lo que uno predice con la computadora no alcanza. Después uno tiene que ir y validar. Lo que pasa es que a veces después de haber validado muchas veces, uno adquiere cierta confianza en lo que da la computadora. Pero eso puede ser peligroso.
–A mí me interesa el problema epistemológico del asunto. Un objeto físico o biológico tiene muchísimos más parámetros de los que se pueden introducir en una computadora.
–Sí, estoy de acuerdo. Lo que es difícil, me parece, es decidir dónde hacer las aproximaciones para que lo que yo voy a medir sea relevante.